Alexandra Daddario protagoniza la serie como Rowan, una neurocirujana en San Francisco que desconoce su conexión con el clan Wayfair en Nueva Orleans. Un día, al tratar con un superior condescendiente en su lugar de trabajo, adquiere la capacidad de reventar los sesos de las personas. Asustada por esto, se lo cuenta a su madre adoptiva Ellie (Erica Gimpel), que está en su lecho de muerte, y le dice que no piense en ello. Cuando vuelve a suceder, y después de que Ellie fallece, comienza un duelo de autodescubrimiento para Rowan, que la lleva a Nueva Orleans, donde aprende sobre su madre biológica, Deirdre (Annabeth Gish).
Durante años, Dierdre ha estado en un estado silencioso y catatónico, pasando sus días en el porche de la casa de su hermana Carlotta (Beth Grant) y siendo atendida principalmente por la criada de la familia Delphine (Deneen Tyler). Como vemos en flashbacks llamativos, Dierdre ha sido atormentada, después de haber sido seducida por, la misma figura que también perseguía a su madre, un hombre llamado Lasher (Jack Huston). Apareciendo en estas secuencias confusas con una sonrisa sórdida preparada para un antro mugriento, Lasher pretende ser un símbolo de todo lo que ha controlado y manipulado a las mujeres de Mayfair durante siglos. En cambio, se convierte en un símbolo cursi, en parte gracias al escaso carisma de Huston, de cómo esta historia no puede evocar un peligro claustrofóbico. Las posibles emociones de obtener algo de terror espeluznante, sensual y/o dramático de “Mayfair Witches” sufren por ello.
La diversión de “Mayfair Witches” puede ser tan dudosa que se esfuerza por hacer mucha intriga con su mencionada sociedad secreta de protectores de brujas, llamada Talamasca. Rowan recibe ayuda y camaradería de un empleado de Talamasca llamado Ciprien (Tongayi Chirisa), que le ofrece una comprensión más sólida de este nuevo mundo. Su heroísmo viene con su propio don: Ciprien puede tocar algo y ser capaz de ver su pasado, como cuando toca las puertas de la casa de Mayfair. Cuando toca a Rowan por primera vez, casi lo deja inconsciente, un testimonio de cómo ella tiene un grado especial de poder, aunque no lo sepa.